Das Spiel beginnt damit, dass sich der unerfahrene Guybrush Threepwood beim blinden Späher von Mêlée Island, einer Insel in der Karibik, vorstellt und diesem sagt, dass er gerne Pirat werden möchte.
Dieser schickt Guybrush in die SCUMM-Bar, wo er auf die Anführer der Piraten trifft, welche ihm drei Aufgaben stellen, bei denen er sein Können als Pirat unter Beweis stellen muss.
Er soll den Schwertmeister der Insel beim Beleidigungsfechten besiegen, ein wertvolles Artefakt aus dem Haus der Gouverneurin stehlen und einen vergrabenen Schatz finden. Bei der Erfüllung dieser Aufgaben trifft er auf verschiedene Charaktere, darunter die Voodoo-Lady, die sich im Spiel als eine hilfreiche Schlüsselfigur erweist, die Schwertmeisterin Carla, den Schausteller Meathook, einen Kleinkriminellen namens Otis, die angeblich berühmten Fettucini Brothers sowie die schöne Gouverneurin Elaine Marley, in die er sich prompt verliebt.
Allerdings hat Guybrush bei seinen Bemühungen, das Herz der Gouverneurin zu gewinnen (was ihm schneller gelingt als erhofft), einen ernstzunehmenden Rivalen. Der Geisterpirat LeChuck ist seit seinen Lebzeiten in Elaine verliebt. Um ihr Herz zu gewinnen, hat er sich auf die Suche nach der Insel Monkey Island gewagt, um deren sagenumwobenes Geheimnis herauszufinden, war aber von dort nicht mehr als Lebender wiedergekehrt.
Während Guybrush mit der Erfüllung seiner Aufgaben beschäftigt ist, wird sie von LeChuck, der sich verkleidet und unter dem Namen Fester Shinetop als neuer Sheriff eingeschlichen hat, und seiner Crew entführt und nach Monkey Island verschleppt. Guybrush stellt einen Rettungstrupp zusammen, ergaunert ein Schiff und bricht auf, um die mysteriöse Insel zu finden und Elaine zu befreien.