XCOM 2 spielt im Jahr 2035 und beginnt zwanzig Jahre nach den Ereignissen aus XCOM: Enemy Unknown. Die multinationale militärische und wissenschaftliche Organisation XCOM konnte die Alienbedrohung nicht abwenden, letztlich wurde sie durch das Taktieren des Nationenrats hintergangen, der sich bereits kurz nach der Invasion den Aliens ergab.
XCOM wurde dadurch zu einer Untergrundorganisation, die den Widerstand im Untergrund neu formiert. Viele frühere XCOM-Offiziere, wie beispielsweise Central Officer Bradford, zogen es vor, sich der neuen Regierung unter den Aliens zu verweigern, und versteckten sich. Die Erde wird nun kontrolliert durch ADVENT, ein Marionettenregime, das durch ihre Propaganda die Alienherrschaft schönredet, indem es die Invasion der Aliens als friedliche Kontaktaufnahme bezeichnet und die irdische XCOM-Streitmacht als Terroristen brandmarkt.
In diesem Szenario übernimmt der Spieler die Rolle eines Commanders, der in Aliengefangenschaft aus der Stasis erwacht und von Central Officer Bradford gerettet wird. XCOM bereitet einen Angriff auf einen Alienkonvoi vor, um einen Vorrat des Minerals Elerium zu stehlen, das Grundlage der Alientechnologie ist. Damit soll die Avenger, ein erbeutetes Alienschiff, ausgerüstet werden.