Das Spiel beginnt mit der Charaktererstellung durch den Spieler. Insgesamt verfügt Diablo III über sieben spielbare Charakterklassen (Barbar, Hexendoktor, Zauberer, Mönch, Dämonenjäger, (und mit der Erweiterung "Reaper of Souls") Kreuzritter, (als DLC) Necromancer). Anders als in den Vorgängern gibt es zu jeder Klasse einen weiblichen und einen männlichen Avatar.
Das Talentsystem wurde stark überarbeitet und der Spieler erhält nach Stufenaufstiegen automatisch neue aktive Talente (engl. skills) oder passive Fähigkeiten. Die Charakterklassen sind daher nur bedingt vergleichbar mit den zwei Vorgängern. Des Weiteren können die aktiven Talente nunmehr durch ebenfalls mit Stufenaufstiegen automatisch freigeschalteten Runen verknüpft werden, wodurch die jeweilige Fähigkeit unterschiedliche Boni erhält. Es kann immer nur eine (oder keine) der derzeit pro aktivem Talent verfügbaren fünf Runen verknüpft werden. Die Skills können jederzeit geändert werden (jedoch unterliegt jede Änderung einer kurzen Abklingzeit).
Der Spieler steuert seine Spielfigur aus der Vogelperspektive. Im Unterschied zu den beiden Vorgängern wird die Grafik in 3D dargestellt. Diablo III behält dabei die wesentlichen Merkmale der Bedienoberfläche seiner beiden Vorgängertitel bei. Das Spiel ist hauptsächlich auf gemeinsames Spiel ausgelegt, wofür eine neue Version des Battle.net dient, die bereits für StarCraft II eingeführt wurde. Die Gruppengröße ist hierbei auf vier Spieler begrenzt.
Der Einspielermodus ist lediglich eine Begrenzung auf einen Spieler, welcher die Möglichkeit hat, das laufende Spiel dauerhaft für andere Spieler zugänglich zu machen. Dies beinhaltet auch, dass ein Spieler im Mehrspieler-Modus dazu in der Lage ist, das Spiel alleine zu bestehen. Das Spiel passt sich jeweils der Anzahl der Mitspieler in der Gruppe an, wodurch die Gegner stärker werden.
In der zweiten Version des Battle.net soll die Sicherheit gegen Betrüger deutlich verbessert werden. Neu eingeführt wurden sogenannte Heilkugeln, wie man sie sonst eher aus Jump-’n’-Run-Spielen kennt. Zusätzlich werden wie im ersten Teil zu den Quests der Haupthandlung auch zufällig generierte Nebenquests erzeugt, während im zweiten immer die gleichen Quests zu lösen waren.
Weiterhin führt der Tod eines Charakters in Diablo III nicht mehr zu Erfahrungsverlust. Stattdessen verlieren die Ausrüstungsgegenstände 10 % ihrer Haltbarkeit und kosten daher Gold für die Reparatur. Wie im Vorgänger kann der Spieler Begleiter anheuern, die ihn im Einzelspieler-Modus unterstützen. Dafür stehen ihm, nach Vollendung der entsprechenden Quests, ein Templer, ein Schuft oder eine Verzauberin zur Verfügung, solange nur ein Spieler zugegen ist.
Das Spiel erschien am 15. Mai 2012 für Windows und macOS, am 3. September 2013 für PlayStation 3 und Xbox 360 und am 2. November 2018 für die Nintendo Switch. Die Erweiterung Reaper of Souls erschien am 25. März 2014. Es sind auch die Ultimate Evil Edition und Eternal Collection erhältlich, die neben dem Grundspiel auch die Erweiterung und zusätzliche Inhalte beinhalten.