The Phantom Pain schließt an die Erzählung des Prologs Ground Zeroes an. Die Spielerfigur, bei der es sich dem Anschein nach um Big Boss handelt und als „Punished Snake“ bzw. „Venom Snake“ bezeichnet wird, erwacht nach neun Jahren in einem Krankenhaus auf Zypern aus dem Koma.
Beim Angriff der Geheimorganisation Cipher auf die Mother Base und dem anschließenden Absturz des Hubschraubers (s. Handlung Ground Zeroes) hatte er schwere Verletzungen davongetragen. Unter anderem musste sein linker Arm durch eine technisch hochwertige Armprothese ersetzt werden, außerdem stecken noch verschiedene Splitter in seinem Kopf und Körper.
Wegen eines Angriffs auf das Krankenhaus muss sich Venom Snake in Sicherheit bringen, wobei er Unterstützung von Revolver Ocelot erhält. Im Kampf gegen Cipher übernimmt er das Kommando über die von Kazuhira „Kaz“ Miller als Nachfolgeorganisation der ehemaligen Militaires Sans Frontières (MSF, zu deutsch: Soldaten ohne Grenzen) einst gegründete Söldnereinheit Diamond Dogs, um den Angriff der Cipher Kampfeinheit „XOF“ auf die Mother Base zu rächen. Hierfür muss er jedoch erst alte Mitstreiter wie Kazuhira Miller befreien und neue Söldner rekrutieren.
Snake operiert unter anderem in Afghanistan und in Afrika (Angola/Zaire). Wie sich im Verlauf der Handlung herausstellt, ist Venom Snake jedoch nur ein Doppelgänger von Big Boss. Er war der Sanitätsoffizier, der Big Boss in Ground Zeroes das Leben rettete und dabei selbst schwer verwundet wurde. Im Kampf gegen Cipher dient er dabei als Lockvogel.