Das Spiel ist in Missionen aufgebaut, die als „Heists!“ (engl. für Raubüberfälle) bezeichnet werden. Es gibt kaum Zusammenhänge zwischen den Missionen, das Spiel ist stattdessen als Koop-Shooter konzipiert, in dem bis zu vier Spieler miteinander einen Raubüberfall starten.
Im Einzelspielermodus werden dem Spieler als Ersatz für menschliche Mitspieler drei Bots zur Seite gestellt, welche aber lediglich schießen, Taschen tragen, wenn man diese ihnen zuwirft, und einem aufhelfen können. Weitere Gameplayelemente (interagieren etc.) können sie nicht übernehmen. Um diesen Nachteil auszugleichen besitzen Bots deutlich mehr Lebenspunkte als menschliche Spieler.
Es gibt vier Hauptcharaktere oder „Original Heisters“: Dallas, Chains, Wolf und Hoxton. Da Hoxton aber im Gefängnis war, musste der jüngere Bruder von Dallas als Houston die Lücke füllen.
Fast jede Mission lässt sich alternativ im Stealth-Modus spielen. Einige der Missionen ziehen sich über mehrere Missionstage hinweg, bei anderen kommt eine Flucht dazwischen. Anders als bei Ego-Shootern üblich, muss der Spieler in Payday 2 auf ein Fadenkreuz als Zielhilfe verzichten.